La endometriosis tarda muchos pasos en convertirse en la enfermedad completamente establecida que conocemos. No, usted no "cogió la endo" como si fuera la gripe, incluso si sintió como si los síntomas aparecieran rápida y duramente. Hay tantos pasos en el desarrollo de la endo que es mucho más como una historia que se desarrolla, y una GRAN historia. Aun así, esta historia tiene un comienzo claro: La creación de una célula parecida a la endometriosis (endo-like). Estas células son similares a las células del revestimiento endometrial, pero claramente diferentes... y no en el buen sentido.

Las células endofíticas son más parecidas a los Navy SEALs que a los cojines de fertilidad. Suelen ser muy sensibles a los estrógenos y muy resistentes a la progesterona, lo que significa que crecen mucho sin enfriarse demasiado. Pueden evitar la muerte celular normal y los procesos inmunitarios de limpieza, y convertirse en fábricas de dolor. Estas células son muy buenas para migrar, autocurarse e invadir los recovecos más pequeños (lo que puede estar asociado con el inicio de la adenomiosis en la pared uterina)(1). ¿De dónde viene todo esto? Resulta que la investigación tiene 'muchas ideas.

Conoce tus células endometriales

Las células endometriales recubren el interior del útero y forman el revestimiento endometrial o endometrio. Este revestimiento crece cada mes como preparación para la implantación de un bebé y, si no llega ningún bebé, se desprende con la menstruación.

Después de la muda, este tejido vuelve a crecer. No le damos suficiente crédito por hacer esto. ¿No sería genial que los dedos volvieran a crecer si te los cortaran? No lo hacen, pero tus células endometriales sí. Gracias a las células madre que contienen, las células endometriales normales tienen este superpoder. De hecho, para esta historia de endo, podríamos pensar en estas células como superhéroes.

Normalmente, estas células deberían existir únicamente dentro del útero. Sin embargo, es totalmente posible que las células endometriales nazcan de un salto fuera del útero, en algo llamado restos müllerianos . No es un problema en individuos sanos.... aunque obviamente es un problema si esas células empiezan a comportarse como endo.

Células endometriales entrenadas para convertirse en supervillanas de la endometriosis

En el caso de la endo, parece que algunas de estas células endometriales se comportan de manera muy diferente. ¿Cómo?

Genéticamente, heredas una mezcla de comportamientos celulares, algunos de los cuales te acompañarán de por vida. Pero, he aquí una prueba sorpresa: Si el maíz tiene 32.000 genes y un árbol 45.000, ¿cuántos genes tiene el ser humano? Sólo unos 25.000. Menos que el maíz.

Es posible que los humanos tengan menos genes que el maíz (o los árboles, en realidad) gracias a la epigenética. La epigenética es la forma en que los genes pueden cambiar su comportamiento en función de la "información" que recogen. De hecho, el comportamiento de los genes puede "encenderse" o "apagarse" en función del estilo de vida que se tenga a lo largo de la vida, incluidos los niveles de estrés, la dieta, la exposición al sol, el nivel de vida en la comunidad, las toxinas, ¡y mucho más! Así es como unos míseros 25.000 genes pueden cambiar su comportamiento tan profundamente de una persona a otra, permitiéndonos tener menos genes y, sin embargo, ser tan complejos. Estos cambios epigenéticos también pueden ser beneficiosos, o no... sobre todo esto último cuando se trata de la endometriosis.

La investigación ha identificado numerosas alteraciones genéticas y epigenéticas que crean un supervillano a partir de tu célula endometrial de superhéroe, convirtiéndose en la temida célula endo-like. Dun, dun, dunnnn. He aquí algunos ejemplos:

Genética y endometriosis: Agita lo que te dio tu madre

Para empezar, se calcula que algo más de la mitad de nosotras (el 51%, para ser exactas) podemos nacer con genes que nos predisponen a desarrollar endo. Por ejemplo, un gen que codifica proteínas llamado BCL6 puede predisponer a nuestras células endometriales a la resistencia a la progesterona. Otro gen (NPSR1) puede contribuir a parte del dolor y la inflamación a los que nos enfrentamos. La endocrinopatía puede ser hereditaria, es decir, es más probable que desarrolles endocrinopatía si tu madre la ha padecido.

Pero, aunque hayas heredado los "genes de la endo", no significa que tus células endometriales normales se conviertan automáticamente en supervillanas, sólo que tienes muchas más probabilidades de que ocurra. También puedes desarrollar endo aunque no sea hereditario. Así es como la genética es un factor de muchos en "contraer endo", pero no es una enfermedad genética. (2-4)

Endometriosis y exposición a sustancias químicas

Las dioxinas son uno de los contaminantes ambientales más temidos en todo el mundo. Son desagradables subproductos de procesos industriales y agrícolas que permanecen en el medio ambiente durante décadas, conocidos por ser potentes disruptores endocrinos y estar relacionados con diversas enfermedades, entre ellas la endometriosis.

Las células endometriales expuestas a las dioxinas pueden alterar su comportamiento, por así decirlo, de forma que impidan la muerte celular normal, algo realmente deseable cuando se trata de la endocarditis. Las dioxinas también pueden contribuir a la resistencia a la progesterona y crear anomalías en el gen Homeobox A10, que afecta a la fertilidad. Y, debido a que los efectos epigenéticos de las dioxinas son tan potentes, existe la preocupación de que puedan transmitirse de generación en generación (lo que significa que usted podría haber heredado estos cambios epigenéticos de su madre o abuela que estuvo expuesta, incluso si usted no lo estuvo). (5-6)

Los ftalatos se utilizan para que los plásticos sean más duraderos y las fragancias duren más, se encuentran en todo, desde baldosas y alfombras sintéticas hasta pintalabios, pasando por tu champú, gel de baño y perfume favoritos. Sí, incluso si son ecológicos o "totalmente naturales" (debido a una laguna legal, si ves fragancia/perfume como ingrediente es casi seguro que contiene ftalatos).

Cuando las células endometriales normales se exponen a los ftalatos, no sólo muestran signos de inflamación y estrés oxidativo, sino que también se vuelven más invasivas y proliferativas, muy parecido al comportamiento de una célula endo.

Por desgracia, hay 13 estudios diferentes que demuestran que las personas con endometriosis tienen niveles más altos de ftalatos en la sangre, la orina o el líquido peritoneal (el líquido resbaladizo y rico en inmunidad que recubre la cavidad peritoneal) que las que no tienen endo. Estamos asfixiadas, y nuestras células endometriales pueden estar pagando un alto precio. (7-8)

Bisfenol A, comúnmente denominado BPA se utiliza principalmente para fabricar productos de plástico y como revestimiento protector de latas de alimentos y bebidas, tazas de café caliente y papel térmico para recibos. Está en todas partes. Se ha demostrado que la exposición de células endometriales normales al BPA disminuye significativamente los receptores de progesterona, creando una célula endometrial dominante de estrógeno que es apta para crecer, crecer y crecer, sin ningún tipo de enfriamiento. (9-11)

Endometriosis e inflamación crónica

Cuando se produce una inflamación crónica, se daña nuestra capacidad celular para obtener oxígeno. Para sobrevivir a esta asfixia, nuestras células endometriales normales disponen de una última táctica epigenética de supervivencia: convertirse en células mesenquimales, un tipo de célula madre que tiene aún más superpoderes de lo habitual. Por desgracia, el poder conlleva una actitud de supervillano, y estas nuevas células mesenquimales endometriales pueden empezar a adoptar comportamientos aún más endogámicos: mayor invasividad en pequeños recovecos, mayor capacidad para migrar por todo el cuerpo y aún más resistencia a la muerte celular. 

Por ello, la inflamación crónica puede ser otro requisito previo para el desarrollo precoz de una célula endo agresiva. (12-13)

¿Por qué se asfixiarían sus células endometriales? Hay numerosas facetas vinculadas a la endo que discutiré en los siguientes blogs, incluyendo el crecimiento excesivo de bacterias en el tracto reproductivo o la disbiosis del vientre endo (¡ambos grandes factores para la creación de la inflamación crónica con endo!), la exposición química, el exceso de sangre en la cavidad peritoneal (de menstruaciones demasiado abundantes combinadas con flujo retrógrado, o lesiones de endo establecidas una vez que se arraigan), la falta de antioxidantes, no suficiente actividad física, y más. Una vez que la endo está establecida, también contribuirá a la ecuación. 

Creación de diferentes tipos de endometriosis

La combinación única de

1. los genes con los que nacimos, más

2. los comportamientos epigenéticos que acumulan con el tiempo

son la razón principal por la que desarrollamos un supervillano endo en primer lugar. Estas combinaciones tan diferentes también explican cómo puede haber tantos tipos diferentes de endo-¡quizás hasta 65 tipos diferentes! ¿De verdad? Sí. Estos diferentes tipos tienen diferentes comportamientos, por ejemplo:

• Aunque la mayoría de los tipos de endometriosis remiten durante el embarazo, otros pueden progresar.

• Algunos tipos de endometriosis crecen lentamente y apenas pueden extenderse, mientras que otros crecen y se extienden a gran velocidad.

• Algunos tipos de lesiones de endometriosis profunda se asocian con el cáncer, mientras que otros no.

• Existe una gran variedad de niveles de inflamación en torno a lo que parecen ser tipos similares de lesiones, lo que significa que la reacción inmunitaria es muy diversa entre los distintos tipos.

• La resistencia a la progesterona en los tipos endo varía de inexistente a muy pronunciada.

• Aunque la mayoría de las endo necesitan estrógenos para crecer, algunas pueden desarrollarse sin mucho estrógeno, como se observa en hombres o mujeres más de 10 años después de la menopausia (que no están tomando hormonas).

La gran variedad de comportamientos también nos ayuda a entender cómo la Endopatía afecta a nuestros cuerpos de manera diferente. Por ejemplo, por qué hay una gama tan amplia de síntomas experimentados por los enfermos de endo, por qué las diferentes opciones de tratamiento funcionan bien para algunas personas y para otras no, y por qué nos beneficiamos de planes de tratamiento únicos en lugar de la misma estrategia de tratamiento general para todos los tipos. (14-15)

Reentrenamiento de la endometriosis: Una estrategia de tratamiento a añadir en

La genética y la epigenética nos permiten comprender muchas cosas sobre la endo, y quizá la más importante sea recordarnos que la endometriosis no es culpa de nadie. La genética y la epigenética nos recuerdan que una miríada de factores contribuyen a cada caso de endo, muchos factores que están fuera de nuestro control. De hecho, puede que hayas nacido con genes de endo, además de heredar alteraciones epigenéticas de tu abuela que estuvo expuesta a dioxinas, además de estar expuesta a copiosas cantidades de ftalatos y BPA durante toda tu infancia. Oficialmente: fuera de nuestro control.

Sin embargo, parte de esta información está bajo nuestro control a partir de ahora, y aquí es donde brilla la esperanza. Hay que saber que la expresión epigenética no está escrita en piedra. Del mismo modo que las entradas negativas pueden entrenar un comportamiento celular de supervillano, las entradas positivas pueden hacer que se conviertan en superhéroes.

Aunque esto no quiere decir que podamos apagar el "interruptor" epigenético de la endo (algo así como tener una cura) -al menos no todavía-, el estudio de la epigenética es enormemente alentador, ya que sugiere que podemos ser capaces de cambiar la forma en que nuestra endo se comporta. Al eliminar los factores desencadenantes que se sabe que aumentan la probabilidad de endo (inflamación crónica del útero o la cavidad peritoneal, BPA, ptalatos, dioxinas y otros productos químicos que alteran el sistema endocrino), podemos dar a nuestro cuerpo una mejor oportunidad de luchar para deshacerse de este invasor. 

Así lo demostró un estudio reciente sobre personas que padecen una enfermedad autoinmune llamada colitis ulcerosa (una enfermedad inflamatoria intestinal). Cuando los participantes aplicaron una dieta llamada Protocolo Autoinmune Paleo, que se centra tanto en la infusión de nutrientes como en la eliminación de alimentos inflamatorios desencadenantes, descubrieron que después de 6 semanas un total de 324 genes "malos" asociados con la enfermedad habían cambiado epigenéticamente a mejor (!!!) mientras que las respuestas inflamatorias habían disminuido significativamente. Un paciente entró en remisión clínica completa.(21)

Entonces, ¿qué pasaría si pudiéramos cambiar las alteraciones epigenéticas en nuestro endo que para permitir la muerte celular normal (apoyando a nuestro cuerpo en la eliminación de esta célula anormal)? ¿Y si pudiéramos cambiar la sensibilidad al estrógeno o la resistencia a la progesterona para fomentar la receptividad hormonal normal, deteniendo el rápido crecimiento de las lesiones sin ningún enfriamiento? Cambiando el comportamiento endo, podríamos tener una oportunidad de luchar.

La ciencia está ahí, con nuevas investigaciones que recomiendan que los médicos se centren en la "prevención de incidentes genéticos o epigenéticos adicionales, reduciendo la contaminación ambiental y reduciendo la [inflamación]" para gestionar mejor la endo. (16)

No se pierda la próxima semana, en la que hablaremos de CÓMO empezar a evitar a estos "malos" epigenéticos.

Además, si quieres ver cómo una célula parecida a una endo se convierte en una lesión de endometriosis, lee este post (pista: ¡es gracias a tu sistema inmunitario!).

1 Guo S. W. (2020). The Pathogenesis of Adenomyosis vis-à-vis Endometriosis. Journal of clinical medicine, 9(2), 485. https://doi.org/10.3390/jcm9020485

2 Hansen, K. A., & Eyster, K. M. (2010). Genetics and genomics of endometriosis (Genética y genómica de la endometriosis). Clinical obstetrics and gynecology, 53(2), 403-412. https://doi.org/10.1097/GRF.0b013e3181db7ca1

3 Yoo, J. Y., Kim, T. H., Fazleabas, A. T., Palomino, W. A., Ahn, S. H., Tayade, C., Schammel, D. P., Young, S. L., Jeong, J. W., & Lessey, B. A. (2017). La activación de KRAS y la sobreexpresión de SIRT1/BCL6 contribuyen a la patogénesis de la endometriosis y la resistencia a la progesterona. Informes científicos, 7(1), 6765. https://doi.org/10.1038/s41598-017-04577-w

4 Tapmeier, T. T., Rahmioglu, N., Lin, J., De Leo, B., Obendorf, M., Raveendran, M., Fischer, O. M., Bafligil, C., Guo, M., Harris, R. A., Hess-Stumpp, H., Laux-Biehlmann, A., Lowy, E., Lunter, G., Malzahn, J., Martin, N. G., Martinez, F. O., Manek, S., Mesch, S., Montgomery, G. W., ... Zondervan, K. T. (2021). Neuropeptide S receptor 1 is a nonhormonal treatment target in endometriosis. Science translational medicine, 13(608), eabd6469. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abd6469

5 Shmarakov I. O. (2015). Interacciones retinoide-xenobiótico: el Ying y el Yang. Cirugía hepatobiliar y nutrición, 4(4), 243-267. https://doi.org/10.3978/j.issn.2304-3881.2015.05.05

6 Bruner-Tran, K. L., Ding, T., & Osteen, K. G. (2010). Dioxin and endometrial progesterone resistance (Dioxina y resistencia endometrial a la progesterona). Seminars in reproductive medicine, 28(1), 59-68. https://doi.org/10.1055/s-0029-1242995; Koukoura, O., Sifakis, S., & Spandidos, D. A. (2016). Metilación del ADN en la endometriosis. Molecular medicine reports, 13(4), 2939-2948. https://doi.org/10.3892/mmr.2016.4925

7 Chou, Y. C., & Tzeng, C. R. (2021). The impact of phthalate on reproductive function in women with endometriosis. Reproductive medicine and biology, 20(2), 159-168. https://doi.org/10.1002/rmb2.12364

8 Chou, Y. C., & Tzeng, C. R. (2021). The impact of phthalate on reproductive function in women with endometriosis. Reproductive medicine and biology, 20(2), 159-168. https://doi.org/10.1002/rmb2.12364

9 Aldad, T. S., Rahmani, N., Leranth, C., & Taylor, H. S. (2011). Bisphenol-A exposure alters endometrial progesterone receptor expression in the nonhuman primate. Fertility and sterility, 96(1), 175-179. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.04.010 

10 Signorile PG, Spugnini EP, Mita L, Mellone P, D'Avino A, Bianco M, Diano N, Caputo L, Rea F, Viceconte R, Portaccio M, Viggiano E, Citro G, Pierantoni R, Sica V, Vincenzi B, Mita DG, Baldi F, Baldi A. (2010) Pre-natal exposure of mice to bisphenol A elicits an endometriosis-like phenotype in female offspring. Gen Comp Endocrinol. 168(3), 318-25. https://www. doi.org/10.1016/j.ygcen.2010.03.030

11 Hiroi, H., Tsutsumi, O., Takeuchi, T., Momoeda, M., Ikezuki, Y., Okamura, A., Yokota, H., & Taketani, Y. (2004). Differences in serum bisphenol a concentrations in premenopausal normal women and women with endometrial hyperplasia. Endocrine journal, 51(6), 595-600. https://doi.org/10.1507/endocrj.51.595

12 Wu, M. H., Hsiao, K. Y., & Tsai, S. J. (2019). Hipoxia: la fuerza de la endometriosis. The journal of obstetrics and gynaecology research, 45(3), 532-541. https://doi.org/10.1111/jog.13900

13 Kalluri, R., & Weinberg, R. A. (2009). Los fundamentos de la transición epitelio-mesénquima. The Journal of clinical investigation, 119(6), 1420-1428. https://doi.org/10.1172/JCI39104

14 Martin DC. Endometriosis Concepts and Theories. Resurge Press, Richmond, Virginia, revisado el 6 de agosto de 2021. https://www.danmartinmd.com/endoconcepts.html. Consultado el 2/1/21

15 Koninckx, P. R., Ussia, A., Adamyan, L., Wattiez, A., Gomel, V., & Martin, D. C. (2020). Correction: La heterogeneidad de las lesiones de endometriosis requiere la individualización del diagnóstico y el tratamiento y un enfoque diferente de la investigación y la medicina basada en la evidencia. Facts, views & vision in ObGyn, 11(3), 263.

16 Koninckx, P. R., Ussia, A., Adamyan, L., Wattiez, A., Gomel, V., & Martin, D. C. (2020). Correction: La heterogeneidad de las lesiones de endometriosis requiere la individualización del diagnóstico y el tratamiento y un enfoque diferente de la investigación y la medicina basada en la evidencia. Hechos, puntos de vista y visión en ObGyn, 11(3), 263

17 Nayyar, A., Saleem, M. I., Yilmaz, M., DeFranco, M., Klein, G., Elmaliki, K. M., Kowalsky, E., Chatterjee, P. K., Xue, X., Viswanathan, R., Shih, A. J., Gregersen, P. K., & Metz, C. N. (2020). Menstrual effluent provides a novel diagnostic window on the pathogenesis of Endometriosis. Frontiers in Reproductive Health, 2. https://doi.org/10.3389/frph.2020.00003; 

18 Noble, L. S., Takayama, K., Zeitoun, K. M., Putman, J. M., Johns, D. A., Hinshelwood, M. M., Agarwal, V. R., Zhao, Y., Carr, B. R., & Bulun, S. E. (1997). Prostaglandin E2 stimulates aromatase expression in endometriosis-derived stromal cells. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 82(2), 600-606. https://doi.org/10.1210/jcem.82.2.3783; 

19 Liu, H., & Lang, J. H. (2011). ¿Es el endometrio eutópico anormal la causa de la endometriosis? El papel del endometrio eutópico en la patogénesis de la endometriosis. Medical science monitor : revista médica internacional de investigación experimental y clínica, 17(4), RA92-RA99. https://doi.org/10.12659/msm.881707

20 Cicinelli, E., Trojano, G., Mastromauro, M., Vimercati, A., Marinaccio, M., Mitola, P. C., Resta, L., & de Ziegler, D. (2017). Mayor prevalencia de endometritis crónica en mujeres con endometriosis: un posible vínculo etiopatogénico. Fertility and sterility, 108(2), 289-295.e1. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.05.016

21 Chandrasekaran, A., Molparia, B., Akhtar, E., Wang, X., Lewis, J. D., Chang, J. T., Oliveira, G., Torkamani, A., & Konijeti, G. G. (2019). La dieta del protocolo autoinmune modifica la expresión del ARN intestinal en la enfermedad inflamatoria intestinal. Crohn's & colitis 360, 1(3), otz016. https://doi.org/10.1093/crocol/otz016